Je Alzheimerova choroba dedičná?

Všetko, čo potrebujete vedieť o génoch a ich vplyve pri Alzheimerovej chorobe

Gény, tie malé, neznáme jednotky

Vedecká definícia génu¹ by znela: „krátky úsek DNA prevedený na proteín“. Podľa inej definície by to bola „transmisie schopná jednotka biologickej dedičnosti“. Takže keď je gén krátky úsek DNA, celú sekvenciu DNA patriacu živému organizmu alebo konkrétnemu druhu nazývame genóm. Keby to malo znieť viac edukačne a metaforicky, mohli by sme povedať, že gény sú postavy v našom príbehu.

DNA je kyselina nukleová, ktorá obsahuje genetické inštrukcie používané pri vývine a fungovaní živých organizmov.

Jej hlavnou funkciou je uchovávanie informácií s cieľom vytvárať bunky, proteíny a iné molekuly. V každej ľudskej bunke sa nachádza viac než 22 000 génov zoskupených do 23 párov chromozómov s informáciami potrebnými pre náš rast, vývoj a fungovanie.^2,3

DNA je okrem toho zodpovedná aj za dedičnú transmisiu, teda za genetické informácie, ktoré odovzdávajú rodičia svojim deťom. Ako sa však tieto genetické informácie prenášajú z generácie na generáciu?

Všetci máme dve kópie každého génu – jeden zdedíme od matky a druhý od otca. Každú rôznu verziu génu nazývame alela. Gén ABO napríklad⁴ kóduje proteín ľudskej krvnej skupiny ABO, ktorá má najmenej tri alely: A, B a O.

Kombinácia génov, ktoré sme zdedili, sa nazýva genotyp, zatiaľ čo fenotyp je výsledkom toho, ako náš organizmus reaguje na to, že je prenášačom týchto génov v interakcii s prostredím.

Sú mutácie dobré alebo zlé?

Genóm všetkých ľudí na svete je na 99,9 % podobný. Hoci sa vonkajším vzhľadom môžeme výrazne líšiť, táto odlišnosť len sotva dosahuje 0,1 %.⁵ Prečo teda vyzeráme tak odlišne? Pretože malý počet génov zhromažďuje množstvo genetických variantov zodpovedných za fenotypovú variabilitu, ktorú vidíme.

Hlavným zdrojom genetickej variability je mutácia⁶. Je základnou vlastnosťou DNA, vďaka ktorej môže prebiehať evolúcia, v ktorej zohrávajú úlohu prírodný výber a osud. Hoci je frekvencia alebo miera mutácií veľmi nízka (rádovo 10 – 5 na osobu alebo živý organizmus a generáciu), rekurentnou mutáciou génu môže v populácii dôjsť k substitúcii jednej alely za inú.

Mutácia má tzv. pre-adaptačný charakter, čo znamená, že k nej dochádza náhodne a bez toho, aby sme vedeli, či bude pre organizmus užitočná alebo škodlivá. Keď k nej však dôjde, je zapísaná do jeho genómu.

Je Alzheimerova choroba dedičná?

Väčšina z nás Alzheimerovu chorobu pozná alebo o nej počula. Ide o typ neurodegeneratívneho ochorenia, ktoré spôsobuje najmä problémy s pamäťou a správaním. Príznaky sa obvykle objavia okolo 65. roku a časom sa zhoršujú, až sú nakoniec také závažné, že zasahujú do vykonávania každodenných úloh, v dôsledku čoho je postihnutý človek závislý od iných ľudí.

Vieme však naozaj, čo sa deje vnútri organizmu a aké sú možné príčiny? V mozgu postihnutom Alzheimerovou chorobou dochádza k poškodeniu neurónov akumuláciou proteínov (amyloidov a tau proteínov), pôsobením ktorých sa medzi nimi strácajú spojenia⁷, až nakoniec zaniknú.

V 95 % prípadov je Alzheimerova choroba dôsledkom kombinácie genetických faktorov⁸ a faktorov prostredia a životného štýlu, ktoré na človeka začnú časom pôsobiť. Zvyšných 5 % prípadov, definovaných ako skorá alebo dedičná Alzheimerova choroba⁹, sa spravidla vyvinie pred 65. rokom, pričom zhoršovanie stavu je agresívnejšie a/alebo rýchlejšie, prevažne kvôli mutáciám v génoch: amyloidový prekurzorový proteín (APP), presenilín-1 (PSEN1) a/alebo presenilín-2 (PSEN2).

Odhaduje sa, že genetika sa na riziku Alzheimerovej choroby podieľa v rozsahu 60 – 80 %¹⁰ a okrem interakcií medzi génmi a medzi génmi a prostredím ide zrejme o kombináciu bežných a zriedkavých alel s jednoznačným nízkym až stredným vplyvom na riziko ochorenia.

Možno si kladiete otázku, aká je úroveň poznania v rámci súčasného genetického výskumu. V kontexte súčasnej humánnej genetiky umožnil vznik nových techník celogénové skríningové štúdie (GWAS), ktoré identifikovali viac než 80 génov^11–13 spojených s Alzheimerovou chorobou, z ktorých najvýznamnejší je gén APOE objavený takmer pred 30 rokmi^14,15. Napriek tomu tieto signály predstavujú sotva 31 % genetických variácií ochorenia, čo znamená, že väčšina genetického rizika zostáva stále nejasná¹⁶.

Poznanie rizika Alzheimerovej choroby pomocou predikčnej medicíny

V súčasnosti je možné vizualizovať zdravie človeka prečítaním jeho genómu. Medicína mala doteraz preventívny, diagnostický a terapeutický charakter, ale s vývojom genomiky môže byť aj prediktívna a personalizovaná.

Analýzou DNA človeka môžeme získať údaje o existencii jednej alebo viacerých mutácií v genóme, ktoré s určitou pravdepodobnosťou znamenajú, že daná osoba má predispozíciu alebo náchylnosť na to, že v budúcnosti sa u nej vyskytne nejaké ochorenie¹⁷, napríklad rakovina. A to nielen u nej, ale aj v jej rodine.

Personalizovaná a presná medicína by neexistovala bez toho, aby sme poznali svoj genóm. Na základe genetických variácií, ktorých je pacient s určitým ochorením nositeľom, vieme predvídať, aký druh liečby by mu mal byť podaný¹⁸. Generická liečba zostane bokom a prijme sa rozhodnutie s veľkou presnosťou vybrať tie najvhodnejšie formy liečby, ktoré korešpondujú s jednotlivými genotypmi.

V medicíne je to už pri niektorých ochoreniach realitou, no my v centre Ace naďalej pracujeme na tom, aby sme v blízkej budúcnosti dokázali predvídať aj vznik Alzheimerovej choroby.

Literatúra:

1. Definition of gene – NCI Cancer Dictionary – National Institute of Cancer. Accessed April 13, 2022. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/gene
2. Human Genome Project FAQ. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ
3. ¿Cuántos genes tenemos los humanos? – Gen-Ética. Accessed April 13, 2022. https://montoliu.naukas.com/2020/11/30/cuantos-genes-tenemos-los-humanos/
4. The ABO blood group – Blood Groups and Red Cell Antigens – NCBI Bookshelf. Accessed April 13, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2267/
5. Human Genomic Variation. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/dna-day/15-ways/human-genomic-variation
6. Mutation. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Mutation
7. Alzheimer’s & Dementia | Alzheimer’s Association. Accessed April 13, 2022. https://www.alz.org/alzheimer_s_dementia
8. Schellenberg GD, D’Souza I, Poorkaj P. The genetics of Alzheimer’s disease. Curr Psychiatry Rep. 2000;2(2):158-164. Accessed August 29, 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11122949
9. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet. 1999;65(3):664-670. doi:10.1086/302553
10. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, et al. Role of Genes and Environments for Explaining Alzheimer Disease. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(2):168. doi:10.1001/archpsyc.63.2.168
11. de Rojas I, Moreno-Grau S, Tesi N, et al. Common variants in Alzheimer’s disease and risk stratification by polygenic risk scores. Nat Commun. 2021;12(1):3417. doi:10.1038/s41467-021-22491-8
12. Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet 2022. Published online April 4, 2022:1-25. doi:10.1038/s41588-022-01024-z
13. Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, et al. A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2021;53(9):1276-1282. doi:10.1038/S41588-021-00921-Z
14. Soininen HS, Scbeltens P. Early diagnostic indices for the prevention of Alzheimer’s disease. Ann Med. 1998;30(6):553-559. doi:10.3109/07853899809002604
15. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997;278(16):1349-1356. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9343467
16. PG R, KB H, K B, et al. Assessment of the genetic variance of late-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2016;41. doi:10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2016.02.024
17. Gibson G. On the utilization of polygenic risk scores for therapeutic targeting. Barsh GS, ed. PLOS Genet. 2019;15(4):e1008060. doi:10.1371/journal.pgen.1008060
18. Escott-Price V, Schmidt KM. Probability of Alzheimer’s disease based on common and rare genetic variants. Alzheimer’s Res Ther. 2021;13(1):1-9. doi:10.1186/S13195-021-00884-7/FIGURES/3